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洪武元年（公元1368年），朱元璋在南京登基稱帝，建立大明王朝。此時的大明已經將中原地區基本平定，但完全的大一統還需等待一段時間。
元順帝敗退蒙古高原後，元朝殘留在內地的軍隊還有兩部分：一部在西南邊陲雲南，一部在東北邊境開原。
雲南與蒙古本部相隔萬里，孤木難支，更容易動手消滅。而且，雲南不穩，則川蜀不寧；川蜀不寧，則江漢不定；江漢不定，則京師動盪。
於是，朱元璋的目光便落在了雲南。洪武四年（公元1371年），朱元璋在消滅川蜀地區的夏國政權後，便著手謀劃如何平定雲南。
本來朱元璋想著雲南勢力孤單，敵弱我強，優勢在我，隨便派遣個使臣前去招降，便可不戰而屈人之兵。
但是，令朱元璋沒有想到的是，駐守在雲南的偽元寧王十分頭鐵，將他派去的招降使臣王禕、吳雲都給砍了，頭顱還被送了回來，以示誓死不做明臣。
如此這般，朱元璋也沒有好的辦法，只得積極備戰，用武力教寧王做人。洪武十四年（公元1381年），朱元璋決定動手，再晚的話寧王就要入土為安了。
這年九月初一，朱元璋命潁川侯傅友德為徵南將軍，永昌侯藍玉為左副將軍，西平侯沐英為右副將軍，率軍30萬人西征雲南。
朱元璋根據雲南軍事地理形勢，親自制定進軍雲南的戰略：“自永寧先遣驍將別率一軍以向烏撒，大軍繼自辰、沅以入普定，分據要害，乃進兵曲靖。
曲靖，雲南之噤喉，彼必併力於此，以抗我師。審察形勢，出奇制勝，正在於此。既下曲靖，三將軍以一人提兵向烏撒，應永寧之師，大軍直搗雲南。
彼此牽制，使疲於奔命，破之必矣。雲南既克，宜分兵徑趨大理，先聲已振，勢將瓦解。其餘部落，可遣使詔諭，不煩兵而下矣”。
九月二十六日，傅友德率軍抵達湖廣，兵分兩路，從東、北兩方面進攻雲南。
北路由都督郭英、胡海洋、陳桓等率兵五萬人，由永寧（今四川敘永）趨烏撒（今貴州威寧）。這裡是雲南、四川、貴州三省交界處，為當時的一個軍事重地。
東路由傅友德等親率大軍由辰州（今湖南沅陵）、沅州（今湖南芷江）趨貴州，進攻普定（今貴州安順）、普安（今貴州盤縣）。
十二月十六日，明軍乘大霧進抵曲靖東北之白石江。霧散天晴，偽元將領達裡麻隔江望見明軍勢眾，急遣精兵扼守江岸。
傅友德採納沐英建議，督促將士正面佯攻，另遣奇兵暗從下游渡江，繞至梁王軍陣後，在山谷間樹旗幟、鳴金鼓，守軍見勢驚亂。沐英乘勢率軍渡江，大敗守軍，俘達裡麻以下兩萬餘人，佔領曲靖。
曲靖為雲南東部門戶，水陸交通要道，明軍佔領曲靖，相當於扼住了雲南的咽喉，平定雲南，勝利在望。
之後，傅友德分東路軍為二，一部由藍玉、沐英率領，直趨昆明，一部由他親率大軍揮師北向烏撒，以策應北路軍。
十二月二十二日，梁王獲悉達裡麻失守曲靖，逃往晉寧州（今雲南晉城），自縊而死 。二十三日，藍玉、沐英率師進逼雲南板橋，偽元右丞觀甫保出降，遂佔領雲南。二十四日，藍玉、沐英整軍入昆明。
之後，藍玉分遣曹震、王弼、金朝興等率兵兩萬人，向南攻克臨安（今雲南建水）諸地。沐英分兵趨烏撒，接應傅友德。
北路軍出永寧以後，被偽元右丞實卜阻於赤水河一帶，不得而進。
等到東路軍攻克曲靖，傅友德率師直搗烏撒，大敗元守軍，遂進佔烏撒，降服東川（今雲南會澤）、烏蒙（今雲南昭通）、畢節（今屬貴州）、芒部（今雲南鎮雄）等地。
雲南、烏撒既下，明軍遂移師進攻大理（今屬雲南）。
洪武十五年（公元1382年）閏二月，明軍攻克大理，段氏就擒。明軍繼克鶴慶（今屬雲南）、麗江（今雲南麗江納西族自治縣）等地，至此平定雲南全境。
平定雲南以後，明朝為開發西南，鞏固邊防，於洪武十五年（公元1382年）二月建立雲南都指揮使司和雲南布政使司，管理雲南軍政事務，並於軍事要衝地區，設定衛所，屯兵戍守。
朱元璋分雲南為五十二府、六十三州、五十四縣，大大加強了中央政府對雲南邊陲的治理。
待見到明軍強大的武力後，雲南邊外的緬國、暹羅等小國膽戰心驚，生怕明軍的大刀誤傷自己。於是，他們紛紛派遣使臣請求內附。
看到萬邦來朝，朱元璋自然十分歡喜，便同意了他們的請求。在今天的東南亞腹地，朱元璋設定了木邦、孟養、緬甸、八百大甸、車裡、寮國六個宣慰司。
之後，烏撒各部發生復叛，均被官軍鎮壓。至洪武十七年（公元1384年）三月，傅友德、藍玉奉命率徵南大軍班師回朝，義子西平侯沐英統兵鎮守雲南。
此後，沐氏子孫世代承襲，經理雲南達260餘年，盡職盡責，與國同休，直至明朝滅亡。