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1941年初，世界形勢繼續醞釀著巨大的變化，日本乘英、美忙於應付歐洲戰爭之機，積極謀求南進，與英、美之間的矛盾日益尖銳。美國也希望利用中國抗戰拖住和消耗日本，因而加強了對中國的援助。日本強烈感到自己在遠東進行的戰爭實際上是以中、蘇、美、英為物件的，因而處理中國問題必須和解決南方問題、北方問題綜合考慮，作長期打算。基於這種背景，日軍參謀本部制定了《大東亞長期戰爭指導綱要》和《對華長期作戰指導計劃》。這兩個檔案在1941年1月16日的大本營會議上獲得批准，並在御前會議上得到天皇的裁決。
第一次長沙會戰後，中國第9戰區仍與日軍第11集團軍隔新牆河對峙於湘北地區。至1941年9月前，第9戰區所轄兵力為11個軍共30個師，作戰地境：左與第6戰區（1940年增設）為石門橋（常德南方15公里）、連山湖南岸、大通湖北岸、洞庭湖北岸亙長江至武昌之線；右與第3戰區為撫河、鄱陽湖口之線。
1938年10月，武漢陷落，長沙作為捍衛西南各省的門戶，其軍事戰略地位愈顯突出。對於日本來說，攻陷長沙是其打擊中國軍隊的抗戰意志、迫使中國政府屈服的重要步驟；對於遷都重慶的國民政府而言，守住長沙比以往任何時候都更為迫切和重要。因此，1939年9月和1941年9月，中日雙方先後進行了第一次和第二次長沙會戰。前兩次長沙會戰，從戰略上看，中國軍隊阻止了日軍向西南縱深長驅直入，可以視為中國的勝利；但從戰術上看，中國軍隊損失更大，雙方並未分出勝負。
1941年4月，原陸軍部次官阿南惟幾中將接替園部和一郎就任日軍第11集團軍司令官，此後，第11集團軍即就1941 年夏秋之際發動對長沙方面的進攻作戰進行了研究和準備。但是，在準備過程中，由於蘇德戰爭爆發，7月2日，日本御前會議決定秘密從事對蘇武力準備，不惜對英美開戰，已無力再投入更多的機動兵力，不得不縮小戰役規模。其最後確定的作戰目的是：予第9戰區敵軍一次沉重打擊。
1941年6月22日，蘇德戰爭爆發。在此之前，日本為解除南進的後顧之憂，曾採取措施調整對蘇邦交，於4月13日簽定了《蘇日中立條約》；蘇德戰爭爆發後，日本又於7月2日的御前會議上決定秘密進行對蘇戰爭準備，一旦蘇德戰爭的發展對日本有利，即使用武力解決北方問題。為此，大本營考慮要從第11軍至少抽調2個師團到中國東北，加強對蘇戰備，同時繼續準備南進，因而將長沙作戰的問題暫時擱置起來。新任“中國派遣軍”總司令反對大本營的這一考慮，認為徹底摧毀中國繼續戰鬥的企圖、解決中國問題才是日本的根本國策，而這時候突然減少派遣軍的兵力，將使重慶政府獲得生機。8月9日，大本營決定放棄對蘇行使武力，不從中國派遣軍抽調兵力。8月26日，大本營以“大陸命”第538號命令批准長沙作戰計劃（此次作戰的代號為“加號作戰”）。但為了準備對南方作戰，第11航空艦隊和第3飛行集團於9月上旬陸續調走，減少了海軍和空軍的支援。
自1941年8月中旬開始，日軍第11集團軍即在湘北集結兵力，秘密抽調第3、第4師團，第13師團早淵支隊，獨立混成第14旅平野支隊、江藤支隊，第33師團（主力已調華北）荒本支隊，坦克第13團、獨立炮兵第14團、獨立工兵3個團等部隊，連同原駐鄂南之第40師團、原駐湘北之第6師團，先後向岳陽、臨湘以甫青岡驛、桃林一帶地區集結。並以第1、第3飛行團和海軍第1分遣艦隊協同作戰。此次日軍接受第一次長沙會戰時兵力分散的教訓，將主力“並列於狹窄的正面上，以期進行縱深突破”
1941年9月7日，日軍第6師團為掩護其第11集團軍主力於岳陽、臨湘地區集結，向中國守軍第4軍大雲山陣地攻擊，次日佔領該地，後被守軍收復。17日，日軍第3、第4、第6、第40師團展開於新牆河北岸之線。18日凌晨，日軍主力在飛機和炮火的掩護下，分由新牆、潼溪街、四六方、港口各附近強渡新牆河，突破南岸守軍陣地。守軍第4、第20、第58軍等部與日軍展開激戰，在予日軍以一定的殺傷後，即轉移至雙石洞、向家洞一帶翼側陣地。與此同時，日軍平野支隊在海軍的支援下，由洞庭湖向湘江口西側青山附近登陸，進攻蘆林潭，企圖從左翼威脅長沙。1941年9月19日，突破新牆河的日軍未遭重大抵抗，迅速沿黃市、大荊街、關王橋一帶進逼汨羅江北岸，其第3、第6師團各一部進至汨羅江南岸新市、顏家鋪、浯口各附近。此時，第9戰區依照反擊作戰計劃，令第99軍主力于歸義以西亙湘江間佔領陣地，第37軍於汨羅江南岸新市 、浯口之線佔領陣地阻擊日軍；令第26軍由金井向甕江推進，第10軍由衡山向撈刀河以北急進，第74軍由新喻向瀏陽附近急進，準備於汨羅江以南三姐橋、金井以北地區反擊日軍。但第9戰區下達作戰命令的無線電報，竟被日軍竊收並破譯，日軍遂放棄“將主力用於湘江方面”的方針，決定“於撈刀河北方地區捕捉殲滅敵軍”
1941年9月20日，日軍第3、第4、第6師團強渡汨羅江，並將正面逐次向東移動，企圖包圍汨羅江南岸中國守軍的右翼。其第40師團沿關王橋、長樂街以東山地，經三棗橋進攻甕江。1941年9月26日，第74軍由萬載到達長沙東面的春華山附近。奉軍事委員會命令，第6戰區第79軍向長沙增援，先頭第98師到達長沙東北石子鋪，主力向嶽麓山推進；第7戰區暫編第2軍由廣東北上增援，先頭暫編第7師到達長沙，軍主力正向株洲運輸
1941年9月26～27日，第74軍在春華山、永安市附近地區，與日軍第3、第6師團及第40師團一部遭遇，損失慘重，28日，向普跡市東方撤退1941年9月28日，日軍渡過撈刀河向長沙亙創陽河之線推進。26～28日，由湘西增援的第79軍第98師及由廣東增援的暫編第2軍暫編第7師，在長沙東郊與渡過瀏陽河及撈刀河之日軍第4師團和早淵支隊發生激戰。
1941年9月27日下午，日軍早淵支隊一部自長沙城的東北角衝入，當晚，早淵支隊全部進入長沙。29日，日軍第4師團也開進長沙，日軍第3、第6師團在永安市附近擊退第74軍後，向株洲方向突進，其一部衝入株洲。日軍第11集團軍在發起此次作戰時，日軍統帥部即“要求作戰儘快結束”。到9月27日，日軍經連日作戰，糧彈損耗很大，戰線過長，後勤保障困難，遂決定結束作戰，並於10月1日開始撤退
1941年10月2日，軍事委員會在得知日軍退卻的情報後，命令第9戰區立即開始追擊，相機收復岳陽。第9戰區即以第79軍向長樂街、新市方面跟蹤追擊；第58軍向關王橋、第72軍向楊林街分別實行超越追擊；令原留置日軍側後的第4、第20、第99軍在馬鞍鋪、青山市、麻峰咀、金井一帶截擊日軍。10月5日，日軍突穿第九戰區的攔截線，北渡汨羅江，繼向新牆河以北退卻。6日，第9戰區追擊部隊渡過汨羅江，8日越新牆河，日軍退守原陣地，中國軍隊恢復原陣地。在此期間，日軍第34師師團及獨立混成第14旅主力分別於9月26日向贛北武寧及高安地區進攻，與第30集團軍及第19集團軍之各一部發生戰鬥，10月1日退回原陣地
中國方面為配合第二次長沙會戰，9月20日，軍事委員會令第3、第5、第6戰區各以有力一部出擊，策應第9戰區作戰，其中第6戰區所屬部隊，曾乘敵空虛猛攻宜昌。9月28日，第6戰區以約15個師的優勢兵力向宜昌發動猛攻，日軍第13師團拼死頑抗，雙方展開激戰。10月初，日軍第13師團死傷慘重，一面將後勤人員、傷兵投入戰鬥，一面緊急求援。10月8日，日軍第11集團軍急令第39師團馳援宜昌。10日，第6戰區部隊發動總攻擊，日軍第13師團陷入絕境，師長內山英太郎中將甚至寫下遺書，準備自殺。11日，日軍第39師團增援到達戰場，挽救了第13師團的危局。宜昌作戰是1941年正面戰場的一次主動發動的進攻戰役。在這次反攻作戰中，殲滅日軍近7000人。
第二次長沙會戰的意義：
一是使日軍的國際威望一落千丈，英泰晤士報譏稱“日本抄襲華軍的鉗形戰術，結果為華軍的鉗形戰術所擊破”；
二是加深了日本內政外交危機，導致近衛內閣垮臺，使日本在對美談判中也硬不起來；
三是極大地鼓舞了中國民心士氣，增強了抗戰勝利信心。